En 1901 Emil Fischer unió dos moléculas de glicina en un matraz. En 1922 un extracto de páncreas salvó a un chico de 14 años en Toronto. Hoy hay más de 80 fármacos peptídicos aprobados en el mundo. Esta es la cronología, con la fuente de cada fecha.
Toronto, agosto de 1921Frederick Banting (der.) y Charles Best meses antes del primer paciente tratado con insulina. Foto de Henry Mahon, Thomas Fisher Rare Book Library, Universidad de Toronto, CC BY 2.0.
Cada marca es un hito de esta página, colocado en su año.
Los descubrimientos se aceleran.
190019251950197520002026
125 añosdesde el primer péptido sintético, la glicilglicina de 1901.NobelPrize.org
23premios Nobel y 44 laureados ligados a la ciencia de los péptidos; seis de esos premios, por trabajos sobre los propios péptidos.Ver los premios
+80fármacos peptídicos aprobados en el mundo, según la revisión de Wang et al. (2022).Signal Transduct Target Ther
Por qué los péptidos
Un péptido es una cadena corta de aminoácidos unidos por el enlace que Fischer bautizó en 1902. Son el mismo idioma que el cuerpo ya usa para dar órdenes: la insulina, la oxitocina, el GLP-1 y la grelina son péptidos.
Mensajeros naturales
Muchas hormonas y neurotransmisores son péptidos. Un fármaco peptídico suele imitar o modificar una señal que ya existe.
Alta selectividad
Se unen a su receptor con gran especificidad, lo que en general se traduce en menos efectos fuera del objetivo que muchas moléculas pequeñas.
El reto: duran poco
Las enzimas los degradan con rapidez y su vida media es corta: la del GLP-2 natural es de unos 7 minutos. Buena parte de la historia reciente trata de alargar su vida en el organismo, como muestra la era moderna.
32 hitos en cuatro épocas. Los puntos rellenos marcan los momentos que cambiaron la práctica clínica. Cada hito enlaza a su fuente primaria o a un registro oficial.
1900–1950
Descubrimiento
Los péptidos se descubren antes de poder fabricarlos: primero en el matraz de un químico, después en extractos de glándulas animales.
Emil Fischer en su laboratorio de Berlín, hacia 1912. Autor desconocido, dominio público.
1901
El primer péptido hecho por el ser humano
Emil Fischer y Ernest Fourneau obtienen la glicilglicina, dos glicinas unidas. Es el primer péptido sintetizado en un laboratorio.
En el congreso de Karlsbad, Franz Hofmeister propone que las proteínas son cadenas de aminoácidos unidos por enlaces amida. En la misma reunión, Fischer respalda la idea e introduce el término «péptido».
William Bayliss y Ernest Starling demuestran que un extracto de mucosa intestinal, llevado por la sangre, estimula la secreción del páncreas. Llaman secretina a esa sustancia, un péptido. En 1905 Starling usa por primera vez la palabra «hormona» para este tipo de mensajero.
William Bayliss. Maull & Fox, Wellcome Collection, CC BY 4.0.Ernest Starling, 1920. H. S. Raper, dominio público.
1906
La oxitocina, antes de tener nombre
Henry Dale observa que el extracto del lóbulo posterior de la hipófisis contrae el útero. Es la acción de la hormona que más tarde se llamaría oxitocina.
Frederick Banting y Charles Best, en el laboratorio de J. J. R. Macleod en la Universidad de Toronto, obtienen extractos de páncreas que bajan la glucosa en perros diabéticos. El bioquímico James Collip se suma para purificarlos.
El 11 de enero, Leonard Thompson, de 14 años, recibe el primer extracto en el Hospital General de Toronto. El 23 de enero, con el extracto purificado por Collip, su glucosa se normaliza y su estado mejora. Vivió trece años más.
Leonard Thompson (1908–1935). Autor desconocido, Universidad de Toronto, dominio público.
1923
Premio Nobel y primera insulina a la venta
Banting y Macleod reciben el Nobel de Fisiología o Medicina y comparten el dinero del premio con Best y Collip. El equipo vende sus patentes a la Universidad de Toronto por un dólar cada una. Ese mismo año Eli Lilly comercializa Iletin, la primera insulina disponible en el mercado.
Frederick Sanger completa la estructura de la insulina bovina: 51 aminoácidos en dos cadenas unidas por puentes disulfuro. Es la primera proteína cuya secuencia completa se conoce. Premio Nobel de Química 1958.
Bruce Merrifield fija el primer aminoácido a una resina y añade los siguientes uno a uno, lavando entre cada paso. El método hace la síntesis de péptidos rápida y automatizable, y sigue siendo la base de su producción química. Premio Nobel de Química 1984.
Los grupos de Roger Guillemin y Andrew Schally identifican la TRH (1969) y la LHRH, hoy GnRH (1971): hormonas del hipotálamo que controlan la hipófisis. Nobel de Medicina 1977, compartido con Rosalyn Yalow por el radioinmunoensayo de hormonas peptídicas.
Guido Schoenenberger y Marcel Monnier caracterizan un nonapéptido que, infundido en los ventrículos cerebrales de conejos, aumenta la actividad delta y los husos del electroencefalograma.
Cyril Bowers y colaboradores describen un hexapéptido sintético que actúa sobre la hipófisis y estimula de forma específica la liberación de hormona de crecimiento.
El 18 de octubre la FDA aprueba Protropin, de Genentech, para niños con déficit de hormona de crecimiento. Sustituye a la hormona extraída de hipófisis de cadáveres.
George Smith desarrolla el phage display: muestra péptidos en bacteriófagos para seleccionar, entre millones de variantes, los que se unen a un objetivo. Premio Nobel de Química 2018.
Svetlana Mojsov, Gordon Weir y Joel Habener, en Boston, demuestran en páncreas de rata perfundido que el GLP-1(7-37) estimula la secreción de insulina. Jens Juul Holst y colaboradores, en Copenhague, llegan de forma independiente a la misma conclusión en páncreas de cerdo perfundido.
John Eng aísla del veneno del monstruo de Gila (Heloderma suspectum) la exendina-4, un péptido parecido al GLP-1 que años después daría origen a la exenatida.
Un equipo de Merck clona el receptor de los secretagogos de hormona de crecimiento, la familia a la que pertenece el GHRP-6. Su hormona natural todavía era desconocida.
Los análogos se diseñan para durar: de dos inyecciones al día a una por semana. Entre 2000 y 2022 se aprobaron 33 fármacos peptídicos distintos de la insulina en el mundo.
El 25 de enero la FDA aprueba liraglutida (Victoza): análogo con un 97 % de homología con el GLP-1 humano y un ácido graso de 16 carbonos unido, que permite una sola dosis al día.
El 10 de noviembre la FDA aprueba tesamorelina (Egrifta), análogo de la GHRH, para reducir el exceso de grasa abdominal en personas con VIH y lipodistrofia.
El 21 de junio la FDA aprueba bremelanotida (Vyleesi), agonista de receptores de melanocortina, para el trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas.
El premio Lasker~DeBakey de investigación clínica reconoce a Joel Habener, Svetlana Mojsov y Lotte Bjerre Knudsen por el descubrimiento y desarrollo de los fármacos basados en GLP-1.
El 19 de septiembre la FDA concede aprobación acelerada a elamipretida (Forzinity), primer tratamiento para el síndrome de Barth, en pacientes de al menos 30 kg. Es un tetrapéptido que se une a la cardiolipina de la membrana mitocondrial interna.
Cómo se ha obtenido un péptido terapéutico en cada época. Cada método resolvió un límite del anterior: la cantidad, la pureza o la posibilidad de modificar la molécula.
Extracción de glándulas animales
Desde 1922
La insulina se extraía de páncreas de res y cerdo de los mataderos. Funcionaba, pero la oferta dependía de la industria cárnica y la molécula no era idéntica a la humana.
Síntesis química en solución
1953, oxitocina
Du Vigneaud demostró que una hormona podía construirse aminoácido por aminoácido. Era un proceso lento, con purificación en cada paso.
Síntesis en fase sólida (SPPS)
1963, Merrifield
La cadena crece anclada a una resina y los reactivos sobrantes se lavan. Es automatizable y permite introducir aminoácidos no naturales y otras modificaciones.
ADN recombinante
1978–1982, insulina humana
Microorganismos modificados producen la secuencia humana exacta a escala industrial. Así llegaron la insulina humana y la hormona de crecimiento.
Diseño para durar
2000–hoy
Cambios de aminoácidos y cadenas de ácidos grasos que protegen de la degradación y se unen a la albúmina: de dosis diarias a semanales.
Laboratorio 221 de la Universidad de Toronto, donde Banting y Best trabajaron en 1921–22. Foto de abril de 1929. Thomas Fisher Rare Book Library, CC BY 2.0.Portada del Toronto Daily Star, marzo de 1922: «Los médicos de Toronto, tras la pista de una cura para la diabetes». Dominio público.
Premios Nobel ligados a los péptidos
23 premios y 44 laureados. Primero, los seis premios concedidos por trabajos sobre la insulina, otros péptidos o su síntesis; después, los premios que dieron las herramientas y el conocimiento sin los cuales no existirían los medicamentos peptídicos. El texto entre comillas es nuestra traducción del motivo publicado por la Fundación Nobel.
por su trabajo sobre compuestos azufrados de importancia bioquímica, en especial por la primera síntesis de una hormona polipeptídicaFuente: NobelPrize.org
1958Química
Frederick Sanger
por su trabajo sobre la estructura de las proteínas, en especial la de la insulinaFuente: NobelPrize.org
1977Fisiología o Medicina
Roger Guillemin, Andrew V. Schally y Rosalyn Yalow
por sus descubrimientos sobre la producción de hormonas peptídicas en el cerebroYalow: por el desarrollo del radioinmunoensayo de hormonas peptídicasFuente: NobelPrize.org
1984Química
RBM
R. Bruce Merrifield
por el desarrollo de una metodología para la síntesis química sobre una matriz sólidaFuente: NobelPrize.org
En 1977 y 2018 el premio se dividió: la otra mitad de 1977 fue para Yalow por el radioinmunoensayo, y la de 2018 para Frances Arnold por la evolución dirigida de enzimas.
La ciencia que hizo posibles los medicamentos peptídicos
Premios cuyo motivo no nombra los péptidos, pero cuyo trabajo es la base de cómo hoy se descubren, fabrican, analizan y entienden.
1902Química
Emil Fischer
en reconocimiento a los extraordinarios servicios prestados con su trabajo sobre la síntesis de azúcares y purinas
Relación con los péptidos: Sintetizó el primer dipéptido (1901) e introdujo la palabra «péptido» (1902). Su premio fue por azúcares y purinas, pero es el padre de la química de péptidos.
James B. Sumner, John H. Northrop y Wendell M. Stanley
Sumner: por su descubrimiento de que las enzimas pueden cristalizarseNorthrop y Stanley: por su preparación de enzimas y proteínas de virus en forma pura
Relación con los péptidos: Demostraron que las enzimas son proteínas, cadenas de aminoácidos que pueden purificarse y cristalizarse.
por su descubrimiento del papel de la hormona del lóbulo anterior de la hipófisis en el metabolismo del azúcar
Relación con los péptidos: Mostró que la hipófisis anterior influye en el metabolismo de la glucosa, un eje central para la insulina y la hormona de crecimiento. (Compartió el premio con Carl y Gerty Cori, premiados por el metabolismo del glucógeno.)
por su investigación sobre la electroforesis y el análisis por adsorción, en especial por sus descubrimientos sobre la naturaleza compleja de las proteínas séricas
Relación con los péptidos: La electroforesis separa proteínas y péptidos según su carga eléctrica y sigue usándose para analizarlos.
Relación con los péptidos: La cromatografía de partición es la base de la HPLC, el método con el que se mide la pureza de cada lote de péptidos. Sanger la usó para secuenciar la insulina.
por su investigación sobre la naturaleza del enlace químico y su aplicación a la elucidación de la estructura de sustancias complejas
Relación con los péptidos: Describió la geometría plana del enlace peptídico y la hélice alfa, una de las formas en que se pliegan las cadenas de aminoácidos.
por sus determinaciones, mediante técnicas de rayos X, de las estructuras de sustancias bioquímicas importantes
Relación con los péptidos: Pionera de la cristalografía de rayos X. En 1969, cinco años después del premio, resolvió la estructura tridimensional de la insulina.
Christian B. Anfinsen, Stanford Moore y William H. Stein
Anfinsen: por su trabajo sobre la ribonucleasa, en especial sobre la relación entre la secuencia de aminoácidos y la conformación biológicamente activaMoore y Stein: por su contribución a la comprensión de la relación entre la estructura química y la actividad catalítica del centro activo de la ribonucleasa
Relación con los péptidos: Anfinsen demostró que la secuencia de aminoácidos determina la forma activa de una proteína. Moore y Stein desarrollaron el análisis automatizado de aminoácidos.
por sus descubrimientos de los factores de crecimiento
Relación con los péptidos: Descubrieron el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF), un polipéptido de 53 aminoácidos.
por su descubrimiento de las proteínas G y del papel de estas proteínas en la transducción de señales en las células
Relación con los péptidos: Las proteínas G transmiten al interior de la célula la señal de muchas hormonas peptídicas. Rodbell hizo su descubrimiento estudiando el receptor del glucagón.
Fenn y Tanaka: por el desarrollo de métodos de ionización por desorción suave para el análisis por espectrometría de masas de macromoléculas biológicasWüthrich: por el desarrollo de la espectroscopía de resonancia magnética nuclear para determinar la estructura tridimensional de macromoléculas biológicas en solución
Relación con los péptidos: La espectrometría de masas (ESI y MALDI) confirma la identidad de cada péptido, y la RMN resuelve su estructura en solución.
En 2024 el premio Lasker~DeBakey de investigación clínica, uno de los reconocimientos médicos más importantes de Estados Unidos, fue para Habener, Mojsov y Knudsen por los fármacos basados en GLP-1. Fuente: Lasker Foundation
Fuentes
Fuentes primarias, registros oficiales y revisiones revisadas por pares consultadas para esta página.
Fundación Nobel. Biografía de Emil Fischer; motivos oficiales de los premios de 1902, 1923, 1946, 1947, 1948, 1952, 1954, 1955, 1958, 1962, 1964, 1968, 1971, 1972, 1977, 1984, 1986, 1994, 2002, 2009, 2012, 2018 y 2024 (api.nobelprize.org). nobelprize.org
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