SS-31 (elamipretida): el péptido mitocondrial que llegó a la FDA

Una molécula dirigida a la cardiolipina

La cardiolipina es un fosfolípido exclusivo de la membrana mitocondrial interna. Sostiene la forma de las crestas y organiza los complejos respiratorios en supercomplejos para una fosforilación oxidativa eficiente. Su interacción con el citocromo c decide si este actúa como transportador de electrones o como peroxidasa que daña la membrana².

El SS-31 (elamipretida, antes MTP-131 o Bendavia) es un tetrapéptido de la familia Szeto-Schiller que se concentra en la membrana mitocondrial interna. Según una revisión de Hazel Szeto, cuyo apellido da nombre a la familia de péptidos Szeto-Schiller, se une a la cardiolipina por interacciones electrostáticas e hidrofóbicas, impide que el citocromo c se convierta en peroxidasa y conserva su función de transporte de electrones; como resultado, protege las crestas y favorece la fosforilación oxidativa². En ratones de 27 meses, una sola dosis restauró en una hora la energética mitocondrial del músculo a niveles de animales jóvenes, y 8 días de tratamiento aumentaron la resistencia al ejercicio¹¹.

Síndrome de Barth: de un cruce negativo a la aprobación

El síndrome de Barth es una enfermedad mitocondrial rara y grave que afecta sobre todo a varones; suele comenzar con insuficiencia cardíaca en la lactancia, y quienes llegan a la adolescencia y la adultez viven con fatiga, poca resistencia e intolerancia al ejercicio¹. Lo causan defectos en el gen TAZ, que alteran la cardiolipina: el blanco exacto del SS-31³.

El ensayo TAZPOWER comenzó con un cruce aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 12 sujetos de estudio (40 mg/día durante 12 semanas por brazo). En esa primera parte no se alcanzó ninguno de los dos objetivos principales. En la extensión abierta, a las 36 semanas se observaron mejoras significativas en la caminata de 6 minutos (+95,9 m, p = 0,024) y en la escala de síntomas BTHS-SA (−2,1 puntos, p = 0,031)³. El seguimiento a largo plazo fue consistente: 8 de 10 pacientes llegaron a la semana 168, con +96,1 m acumulados (P = 0,003), mejoras en los volúmenes del ventrículo izquierdo y en la relación monolisocardiolipina/cardiolipina, y buena tolerancia; las reacciones en el sitio de inyección fueron el evento adverso más frecuente⁴.

Qué aprobó exactamente la FDA

El 19 de septiembre de 2025 la FDA otorgó aprobación acelerada a Forzinity (elamipretida) inyectable como primer tratamiento del síndrome de Barth, en pacientes de al menos 30 kg. Se administra por vía subcutánea una vez al día. La aprobación se basó en la mejora de la fuerza del músculo extensor de la rodilla, un marcador que la agencia considera razonablemente predictivo de beneficio clínico, como ponerse de pie o caminar con más facilidad. Como condición, la FDA exige un ensayo posaprobación aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo¹. Ese ensayo, 4TAZPower (fase 3b/4, 72 semanas), comenzó en julio de 2026, con 48 participantes previstos y conclusión primaria estimada para 2029⁵.

Miopatía mitocondrial primaria: un fase 3 negativo y una pista genética

En miopatía mitocondrial primaria, el cruce MMPOWER-2 (30 participantes, 4 semanas por brazo) mostró una diferencia de 19,8 m en la caminata de 6 minutos que no fue significativa (P = 0,0833), aunque los participantes reportaron menos fatiga (P = 0,0006)⁶. El fase 3 MMPOWER-3 aleatorizó a 218 adultos durante 24 semanas y no alcanzó sus objetivos principales: la diferencia frente a placebo fue de −3,2 m en la caminata (p = 0,69). El tratamiento fue bien tolerado⁷.

Un análisis post hoc encontró una señal en un subgrupo: en pacientes con variantes del replisoma del ADN mitocondrial (sobre todo POLG y TWNK), la caminata mejoró 25,2 m frente a 2,0 m con placebo (p = 0,06), y en quienes además tenían oftalmoplejía externa progresiva crónica, 37,3 m frente a −8,0 m (p = 0,0024)⁸. Al ser post hoc, genera hipótesis; los autores la usaron para diseñar el ensayo NuPOWER en esa población⁸.

Ojo y corazón: lo que mostraron los ensayos

En degeneración macular asociada a la edad seca con atrofia geográfica, el fase 2 ReCLAIM-2 aleatorizó a 176 pacientes durante 48 semanas. No alcanzó la significación en sus objetivos principales (agudeza visual con baja luminancia y crecimiento de la atrofia), pero se asoció a un 43 % menos de progresión de la pérdida total de la zona elipsoide (P nominal = 0,0034) y a más pacientes con ganancia de 10 letras o más (14,6 % frente a 2,1 %). Los eventos adversos fueron del 86 % frente al 71 % con placebo, sobre todo reacciones en el sitio de inyección⁹. Esa pérdida de fotorreceptores es el objetivo principal del fase 3 ReNEW, con 313 participantes y conclusión primaria estimada para 2027¹⁰.

En insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, una sola infusión de 4 horas de la dosis más alta se asoció a una reducción del volumen telediastólico (−18 mL) y telesistólico (−14 mL) del ventrículo izquierdo frente a placebo, sin eventos adversos graves¹². Sin embargo, el fase 2 PROGRESS-HF (71 pacientes, 4 semanas de dosis subcutánea diaria) no mejoró el volumen telesistólico¹³. En el infarto con elevación del ST, el ensayo EMBRACE STEMI no redujo el tamaño del infarto, aunque fue seguro y bien tolerado¹⁴.

Dónde termina la evidencia

La aprobación es estrecha (una enfermedad ultrarrara, pacientes de al menos 30 kg), provisional (acelerada, basada en un marcador de fuerza muscular, con ensayo confirmatorio pendiente) y se apoya en ensayos pequeños cuyo primer componente controlado fue negativo¹³⁵. Fuera del síndrome de Barth, los ensayos controlados en miopatía mitocondrial (fase 3), insuficiencia cardíaca e infarto (fase 2) no alcanzaron sus objetivos principales⁷¹³¹⁴. Los datos de envejecimiento muscular y cardíaco provienen de ratones¹¹. La comparación con otros compuestos de longevidad se revisa en Epitalón, MOTS-c, NAD+ y SS-31: longevidad entre la promesa y la prueba.

Lo que sí está establecido es que el SS-31 es el primer fármaco dirigido a la cardiolipina con aprobación de la FDA¹⁵, con un mecanismo bien caracterizado en el laboratorio y un perfil de tolerancia consistente en varios protocolos de investigación, donde la reacción en el sitio de inyección fue el evento más común; la FDA señala además que se han comunicado reacciones graves¹²⁴⁷. Para investigadores interesados en bioenergética, la ficha del producto está en SS-31.