Orforglipron: el primer GLP-1 en pastilla que no es un péptido

Una molécula pequeña para un receptor de péptidos

El receptor de GLP-1 responde a una hormona peptídica, y los fármacos más usados de la clase, como la semaglutida, son péptidos⁸. El orforglipron es distinto: es una molécula pequeña, no peptídica, que activa el mismo receptor y se toma una vez al día por vía oral¹². En voluntarios sanos, su biodisponibilidad oral absoluta fue de 79,1 %, y se eliminó sobre todo por heces (87 %)⁷. Se diseñó para tomarse sin restricciones de comida ni agua⁴.

El contraste es la semaglutida oral, que sigue siendo un péptido. Para absorberse necesita el potenciador SNAC: la absorción ocurre en el estómago, en la zona cercana a la superficie de la tableta, y no se produce sin esa coformulación⁸. Por eso la pastilla de semaglutida debe tomarse en ayunas¹⁴.

Lo que mostró la fase 3

En ACHIEVE-1 (559 adultos con diabetes tipo 2 temprana, solo dieta y ejercicio), la HbA1c bajó 1,24, 1,47 y 1,48 puntos con 3, 12 y 36 mg, frente a 0,41 con placebo, a 40 semanas; el peso cambió −4,5 %, −5,8 % y −7,6 % frente a −1,7 %. No hubo hipoglucemias graves, y la suspensión por efectos adversos fue de 4,4–7,8 % frente a 1,4 %¹.

En ATTAIN-1 (3127 adultos con obesidad sin diabetes, 72 semanas), el peso cambió −7,5 %, −8,4 % y −11,2 % con 6, 12 y 36 mg, frente a −2,1 % con placebo (estimando de régimen de tratamiento). Con 36 mg, el 54,6 % perdió al menos 10 % y el 18,4 % al menos 20 %². En ATTAIN-2 (1613 adultos con obesidad y diabetes tipo 2), la reducción fue de −9,6 % con 36 mg frente a −2,5 %³. La diferencia entre estimandos que explica por qué estas cifras parecen menores que las de algunos comunicados ya se revisó en Después de la semaglutida.

En seguridad cardiovascular, ACHIEVE-4 (2749 adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo) fue no inferior a la insulina glargina en eventos cardiovasculares mayores: 4,2 % frente a 5,0 % (HR 0,84; IC 95 % 0,59–1,20). Los autores señalan que, hasta ese ensayo, la seguridad cardiovascular de un agonista no peptídico «has not been studied» (en español: «no se había estudiado»)⁵. Hubo menos hipoglucemia clínicamente significativa (6,8 % frente a 19,2 %) y más eventos gastrointestinales (62,1 % frente a 14,2 %)⁵.

Frente a la otra pastilla: la semaglutida oral

El único ensayo publicado cara a cara frente a un péptido que encontramos es ACHIEVE-3, en 1698 adultos con diabetes tipo 2 tratados con metformina, durante 52 semanas. El orforglipron 12 y 36 mg redujo la HbA1c en 1,71 y 1,91 puntos, frente a 1,23 y 1,47 con semaglutida oral 7 y 14 mg: fue no inferior y superior en todas las comparaciones. A cambio, hubo más eventos gastrointestinales (58–59 % frente a 37–45 %), más abandonos por efectos adversos (9–10 % frente a 4–5 %) y un mayor aumento del pulso (3,7–4,7 frente a 1,0–1,5 latidos por minuto). El ensayo fue abierto y financiado por Lilly⁴.

En obesidad, la semaglutida oral de 25 mg (OASIS 4, 307 adultos) se asoció a −13,6 % de peso a 64 semanas frente a −2,2 % con placebo, con eventos gastrointestinales en 74,0 % frente a 42,2 %⁹. No hay un ensayo directo frente al orforglipron. Una comparación indirecta ajustada por población, hecha por empleados de Novo Nordisk, estimó una diferencia de −3,2 puntos porcentuales a favor de la semaglutida oral 25 mg y menos abandonos por efectos adversos (OR 4,1 en contra del orforglipron)¹⁰. Es una estimación indirecta, del fabricante competidor, y debe leerse como tal.

¿Y frente a los péptidos inyectables?

No encontramos ensayos publicados que comparen directamente el orforglipron con la semaglutida o la tirzepatida inyectables en obesidad. Lo que hay son ensayos separados frente a placebo: −14,9 % a 68 semanas con semaglutida 2,4 mg semanal en STEP 1¹¹ y −20,9 % a 72 semanas con tirzepatida 15 mg en SURMOUNT-1¹², frente a −11,2 % con orforglipron 36 mg en ATTAIN-1². Las poblaciones, las épocas y los placebos difieren, así que las cifras orientan pero no prueban superioridad. La investigadora Deborah Horn lo resumió así: «It's not as high of weight loss as tirzepatide» (en español: «No da una pérdida de peso tan alta como la tirzepatida»)¹⁴.

Donde la pastilla sí mostró un papel claro es en el mantenimiento. En ATTAIN-MAINTAIN, adultos que habían perdido peso con tirzepatida o semaglutida inyectables pasaron a orforglipron o placebo. A 52 semanas, mantuvieron una estimación de 74,7 % y 79,3 % de la pérdida con orforglipron, frente a 49,2 % y 37,6 % con placebo⁶. Los propios autores señalan como límite que no hubo un grupo que siguiera con el inyectable⁶.

Aprobación, precio y escala

La FDA aprobó el orforglipron, con el nombre comercial Foundayo, el 1 de abril de 2026, para reducir el exceso de peso y mantener la reducción a largo plazo en adultos con obesidad, o con sobrepeso y al menos una comorbilidad, junto con dieta y actividad física¹³. Esa aprobación no incluye la diabetes tipo 2; a la fecha de este artículo no encontramos una aprobación de la FDA para esa indicación¹³. Las dosis de los ensayos (hasta 36 mg en cápsula) no coinciden con las de la tableta comercial: 36 mg en cápsula equivalen a 17,2 mg en tableta⁵.

Según Scientific American, el precio sin seguro en EE. UU. va de 149 a 349 dólares al mes según la dosis, y la pastilla de semaglutida para obesidad se había aprobado en diciembre de 2025¹⁴. El mismo medio señala que las moléculas pequeñas son, en general, más fáciles y baratas de fabricar que los péptidos, y que evitan la cadena de frío y las plumas de inyección¹⁴.

Qué significa para el mercado de péptidos

La lectura que respaldan los datos es doble. Por un lado, una pastilla sin restricciones de comida, fácil de fabricar a escala, puede llegar a pacientes que no aceptan inyecciones o que hoy no tienen acceso, y puede servir para mantener el peso tras un inyectable⁶¹⁴. Por otro, en obesidad las mayores pérdidas de peso publicadas siguen siendo de péptidos inyectables, y en la única comparación directa con un péptido oral el orforglipron ganó en glucosa pero se toleró peor⁴¹¹¹². La industria que sostiene a ambos productos ya se describió en la industria en cifras, y la siguiente ola de péptidos más potentes, en retatrutida.