Péptidos en oncología: los fármacos aprobados que ya tratan cáncer

La prueba más sólida de que los péptidos son medicina establecida

Cuando se discute si los péptidos «funcionan», la conversación suele girar alrededor del GLP-1 o de moléculas de investigación. La evidencia más dura, sin embargo, está en oncología: ensayos aleatorizados de fase 3, desenlaces de supervivencia y décadas de uso en hospitales. La historia general de la clase está en Cien años de péptidos terapéuticos; aquí se revisa, con los números de cada ensayo, dónde los péptidos ya forman parte del tratamiento estándar del cáncer.

Cáncer de próstata: de la leuprolida a la degarelix

La leuprolida es un nonapéptido sintético análogo de la GnRH, con aprobación inicial en EE. UU. en 1985 según su etiqueta². En el ensayo de 1984 del Leuprolide Study Group, con 199 hombres con cáncer de próstata metastásico, la respuesta objetiva fue de 86 % con leuprolida y 85 % con dietilestilbestrol; el grupo de leuprolida tuvo menos ginecomastia dolorosa, náuseas, vómitos y edema, y más bochornos. Los autores la consideraron terapéuticamente equivalente y con menos efectos adversos¹.

La goserelina, otro agonista de la GnRH, mostró beneficio de supervivencia. En el ensayo EORTC de Bolla, con 415 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, añadir goserelina a la radioterapia se asoció a una supervivencia global a 5 años de 79 % frente a 62 % (P = 0,001), y a una proporción de supervivientes libres de enfermedad de 85 % frente a 48 %³.

La degarelix es un antagonista de la GnRH; su etiqueta la describe como un «synthetic linear decapeptide amide containing seven unnatural amino acids» (en español: «decapéptido lineal sintético amidado que contiene siete aminoácidos no naturales»), con aprobación inicial en EE. UU. en 2008⁴. En su ensayo de fase 3, con 610 pacientes, al tercer día la testosterona estaba en nivel de castración (≤ 0,5 ng/mL) en 96,1 % y 95,5 % de los grupos de degarelix y en ningún paciente con leuprolida; a 1 año, la supresión se mantuvo en 97,2 %, 98,3 % y 96,4 %, respectivamente⁵.

Tumores neuroendocrinos: octreotida y lanreotida

La octreotida es un octapéptido cíclico que imita a la somatostatina, con aprobación inicial en EE. UU. en 1988 según su etiqueta⁸. Durante años se usó para controlar los síntomas hormonales; el ensayo PROMID probó si además frenaba el tumor. En 85 pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos de intestino medio, el tiempo mediano hasta la progresión fue de 14,3 meses con octreotida LAR frente a 6 meses con placebo (HR 0,34)⁹.

El ensayo CLARINET hizo lo mismo con la lanreotida, otro análogo de la somatostatina, en 204 pacientes con tumores enteropancreáticos de grado 1 o 2. La supervivencia libre de progresión estimada a 24 meses fue de 65,1 % frente a 33,0 % con placebo (HR 0,47)¹⁰.

Péptidos que llevan radiación al tumor: NETTER-1 y VISION

El paso siguiente fue usar el péptido como vehículo. El 177Lu-dotatato es un análogo de la somatostatina radiomarcado: según su etiqueta, un péptido cíclico unido a un quelante que transporta el radionúclido lutecio-177, con aprobación inicial en EE. UU. en 2018¹². En NETTER-1, con 229 pacientes con tumores neuroendocrinos de intestino medio que progresaban con octreotida, la supervivencia libre de progresión estimada a 20 meses fue de 65,2 % frente a 10,8 % con octreotida LAR a dosis alta, y la tasa de respuesta fue de 18 % frente a 3 %¹¹. Es el ejemplo clínico más claro de un conjugado péptido-fármaco: el péptido aporta la puntería y el isótopo, el efecto.

En próstata, el 177Lu-PSMA-617 aplica la misma lógica contra el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA). Conviene precisar su química: la etiqueta lo define como un ligando que se une al PSMA¹⁴, y el grupo que lo desarrolló lo describe como una estructura peptidomimética sintetizada por química de péptidos en fase sólida¹⁵. No es un péptido natural, sino una molécula pequeña diseñada a partir de bloques de tipo peptídico. En VISION, con 831 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, prolongó la supervivencia libre de progresión por imagen (mediana de 8,7 frente a 3,4 meses) y la supervivencia global (15,3 frente a 11,3 meses, HR 0,62)¹³. Su aprobación inicial en EE. UU. fue en 2022¹⁴.

Mieloma múltiple: inhibidores del proteasoma con esqueleto peptídico

El bortezomib es, según su etiqueta, un «modified dipeptidyl boronic acid» (en español: «ácido borónico dipeptidílico modificado»), con aprobación inicial en EE. UU. en 2003¹⁶. En el ensayo APEX, con 669 pacientes con mieloma recaído, la respuesta fue de 38 % frente a 18 % con dexametasona a dosis alta, el tiempo mediano hasta la progresión de 6,22 frente a 3,49 meses, y la supervivencia a 1 año de 80 % frente a 66 %¹⁷.

El carfilzomib desciende de la epoxomicina, un producto natural; a partir de ella se diseñó un tetrapéptido epoxicetona sintético que dio origen al fármaco¹⁸. La FDA le concedió aprobación acelerada el 20 de julio de 2012¹⁹. En ASPIRE, con 792 pacientes, añadir carfilzomib a lenalidomida y dexametasona se asoció a una supervivencia libre de progresión mediana de 26,3 frente a 17,6 meses (HR 0,69)²⁰.

Vacunas peptídicas: una señal real, todavía no un estándar

Los péptidos también se estudian como vacunas que enseñan al sistema inmune a reconocer el tumor. En un ensayo de fase 3 con 185 pacientes con melanoma avanzado HLA-A*0201, la vacuna peptídica gp100 añadida a interleucina-2 se asoció a una respuesta clínica de 16 % frente a 6 % (P = 0,03) y a una supervivencia libre de progresión de 2,2 frente a 1,6 meses; la supervivencia global mediana fue de 17,8 frente a 11,1 meses, sin alcanzar significación estadística (P = 0,06)²¹. Es una prueba de concepto, no un tratamiento estándar.

Límites: lo que esta evidencia no dice

Estos son fármacos aprobados, fabricados bajo normas farmacéuticas y probados en ensayos de fase 3. Su éxito demuestra que los péptidos son una clase terapéutica validada; no demuestra que cada péptido de investigación tenga la misma eficacia ni la misma seguridad. Cada molécula necesita su propia evidencia.

Además, eficacia no significa ausencia de toxicidad. En VISION, los eventos adversos de grado 3 o mayor fueron 52,7 % frente a 38,0 %¹³; en APEX, los de grado 3 o 4 fueron 75 % frente a 60 %¹⁷; la degarelix produjo reacciones en el sitio de inyección en 40 % de los pacientes⁵. Y, como muestra el relugolix, una molécula no peptídica puede superar a un péptido en el mismo ensayo⁷.

Lo que significa para el médico

Cuando un paciente o un colega pone en duda los péptidos como categoría, la oncología ofrece la respuesta más sólida: la leuprolida, la goserelina, la degarelix, la octreotida, la lanreotida, el 177Lu-dotatato y los inhibidores del proteasoma son parte de la práctica hospitalaria, con ensayos publicados en las principales revistas^1359101117. Los péptidos no son una moda: son una clase con décadas de uso en el cáncer. Para los argumentos de quienes defienden los péptidos más allá de la oncología, ver El otro lado.