Cien años de péptidos terapéuticos: de la insulina a la semaglutida

Un siglo, no una moda

En la conversación pública, «péptido» suena a novedad. En farmacología es lo contrario. Desde la introducción de la insulina hace casi un siglo, más de 80 fármacos peptídicos han llegado al mercado para diabetes, cáncer, osteoporosis, esclerosis múltiple, VIH y dolor crónico¹. Una revisión de 2022 contó 33 péptidos no insulínicos aprobados en el mundo desde el año 2000². Este artículo recorre los hitos de esa historia; para las cifras actuales de la industria, ver Más de 70 000 millones en dos péptidos.

1922–1955: las hormonas se convierten en fármacos

El 11 de enero de 1922, Leonard Thompson, un joven de 14 años de Toronto con diabetes, recibió la primera inyección de insulina como tratamiento⁴. Un año después, Frederick Banting y John Macleod recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina «for the discovery of insulin» (en español: «por el descubrimiento de la insulina»)³. En 1923 la insulina se convirtió en el primer fármaco peptídico comercial, y durante décadas se extrajo de páncreas bovino y porcino².

El segundo hito fue químico. Vincent du Vigneaud estudió la oxitocina y logró producirla por síntesis; en 1955 recibió el Premio Nobel de Química «for his work on biochemically important sulphur compounds, especially for the first synthesis of a polypeptide hormone» (en español: «por su trabajo sobre compuestos de azufre de importancia bioquímica, especialmente por la primera síntesis de una hormona polipeptídica»)⁵. Por primera vez, un péptido activo no dependía de un tejido animal: podía fabricarse. La oxitocina y la vasopresina sintéticas, junto con la insulina, abrieron la etapa de los péptidos de síntesis².

Copiar la hormona y mejorarla

Las décadas siguientes aplicaron una misma estrategia: tomar una hormona humana y modificar su secuencia para hacerla más estable o más selectiva². De ahí salieron fármacos que hoy son rutina en cualquier hospital:

• Desmopresina, análogo de la vasopresina, para diabetes insípida y nicturia².
• Leuprolida, derivada de la GnRH, para cáncer de próstata hormonodependiente, endometriosis, miomas y pubertad precoz².
• Octreotida, análogo de la somatostatina, que 40 años después de su desarrollo sigue siendo de uso común en acromegalia y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos⁶.
• Calcitonina, entre los primeros péptidos de origen animal que entraron en uso clínico tras el éxito de la insulina².
• Teriparatida (2002) y abaloparatida (2017), que actúan sobre el receptor PTH1 en osteoporosis².

La teriparatida ilustra el nivel de evidencia de esta clase. En un ensayo con 1637 mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales previas, las fracturas vertebrales nuevas bajaron de 14 % con placebo a 5 % y 4 % con las dos dosis estudiadas, con efectos adversos menores, como náuseas y cefalea ocasionales⁷.

Del veneno a la consulta

La naturaleza también aportó moléculas. En 1992, un grupo de Nueva York aisló la exendina-4 del veneno del monstruo de Gila (Heloderma suspectum)⁸. Optimizada como exenatida, se convirtió en 2005 en el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado por la FDA². El mismo período vio llegar la enfuvirtida (2003), el primer péptido antiviral aprobado, que bloquea la fusión del VIH con la célula, y la ziconotida (2004), derivada del caracol marino Conus magus, para el dolor crónico grave².

Los límites históricos y cómo la química los resolvió

Los péptidos tenían dos problemas reales. El primero, la vida media: los péptidos naturales son química y físicamente inestables y se eliminan rápido². El GLP-1 endógeno es degradado por la DPP-4 y se inactiva en poco tiempo; el GLP-2 tiene una vida media de unos 7 minutos, y una sola sustitución de aminoácido en el análogo teduglutida la lleva a 2–3 horas². El segundo, la vía oral: en el tubo digestivo los péptidos se absorben mal y son degradados por enzimas proteolíticas¹⁰.

La respuesta al primer problema fue la acilación. A la liraglutida se le unió un ácido graso que le permite unirse de forma reversible a la albúmina, lo que prolonga su presencia en el plasma; la semaglutida optimizó el ácido graso y el enlazador para maximizar esa unión⁹. Hoy la semaglutida está unida a la albúmina en más de 99 % y tiene una vida media de alrededor de una semana¹¹. La tirzepatida, un péptido modificado de 39 aminoácidos, usa un ácido graso diácido C20 con el mismo fin, con una vida media de unos 5 días¹².

La respuesta al segundo problema fue el SNAC. Coformulada con este potenciador de absorción, la semaglutida en tableta se absorbe en el estómago, cerca de la superficie de la tableta; el SNAC la protege de la degradación enzimática mediante un efecto amortiguador local y aumenta la absorción de forma transitoria, sin evidencia de efecto sobre las uniones estrechas¹⁰.

La era de las incretinas

Después de la exenatida llegaron la liraglutida (2009), la lixisenatida (2013), la dulaglutida (2014) y la semaglutida (2017)². La versión oral de semaglutida tiene etiqueta de la FDA desde 2019¹¹, y en 2022 la FDA aprobó la tirzepatida, agonista de los receptores de GIP y de GLP-1¹². En SURMOUNT-1, con 2539 adultos sin diabetes con obesidad, o con sobrepeso y al menos una complicación relacionada con el peso, la tirzepatida se asoció a una reducción media de peso de hasta 20,9 % a 72 semanas, frente a 3,1 % con placebo¹³. En SELECT, con 17 604 adultos con enfermedad cardiovascular previa, sobrepeso u obesidad y sin diabetes, la semaglutida se asoció a 20 % menos muerte cardiovascular, infarto o ictus no fatales (HR 0,80)¹⁴. Lo que viene después se analiza en Después de la semaglutida.

Lo que significa para el médico

Cuando un paciente pregunta por péptidos, la respuesta no parte de cero. Es la misma clase que trajo la insulina, la oxitocina, la desmopresina, la leuprolida, la octreotida y la teriparatida, con un siglo de farmacología, premios Nobel y ensayos con desenlaces duros¹²³⁵. Esa historia no valida por sí sola cada molécula nueva: cada péptido necesita su propia evidencia. Pero sí sitúa el tema donde corresponde, en la medicina establecida. El médico que conoce esa trayectoria puede orientar al paciente con datos; ver también El universo de los péptidos.