LL-37 y los péptidos antimicrobianos: la respuesta del cuerpo a la resistencia

Una molécula, una familia

Los péptidos antimicrobianos forman parte de la inmunidad innata de casi todos los organismos. En los mamíferos, una de sus familias principales son las catelicidinas, y el ser humano tiene un solo representante: LL-37, un péptido anfipático y helicoidal de 37 residuos¹. Se expresa en la piel, el tracto respiratorio, el tubo digestivo y el testículo, y en neutrófilos, monocitos, linfocitos T, B y células NK¹.

Su función va más allá de matar microbios. Se ha descrito que LL-37 neutraliza el lipopolisacárido, regula la respuesta inflamatoria, atrae células de la inmunidad adaptativa al sitio de infección y promueve la reepitelización y el cierre de heridas¹. Esa doble cara, antimicrobiana e inmunomoduladora, es la que explica tanto su promesa terapéutica como sus efectos indeseados.

El vínculo con la vitamina D

En 2006, un estudio publicado en Science mostró que la activación de los receptores tipo Toll en macrófagos humanos aumentaba la expresión del receptor de vitamina D y de la 1-hidroxilasa, lo que inducía catelicidina y la muerte intracelular de Mycobacterium tuberculosis². Los autores observaron además que el suero de personas afroamericanas, con 25-hidroxivitamina D baja, era poco eficiente para inducir el ARN mensajero de catelicidina².

El hallazgo dio una base mecanística a una observación antigua sobre vitamina D y tuberculosis. Conviene leerlo con precisión: demuestra una vía biológica en células, no que suplementar vitamina D prevenga infecciones en la práctica clínica².

LL-37 en úlceras venosas: del entusiasmo a la fase IIb

El primer ensayo en humanos incluyó a 34 pacientes con úlceras venosas de difícil cicatrización, tratados dos veces por semana durante 4 semanas con LL-37 tópico (0,5, 1,6 o 3,2 mg/mL) o placebo³. Con 0,5 y 1,6 mg/mL, la constante de velocidad de cicatrización fue unas seis y tres veces mayor que con placebo (p = 0,003 y p = 0,088; la segunda no alcanzó significación estadística), y el área media de la úlcera se redujo 68 % y 50 %³. La dosis más alta no se diferenció del placebo, y no hubo problemas de seguridad locales ni sistémicos³.

La fase IIb, con 148 pacientes, fue más sobria: en la población completa no se observó mejoría significativa de la cicatrización con LL-37 frente a placebo⁴. Un análisis post hoc sugirió beneficio en úlceras grandes (al menos 10 cm²), lo que los autores consideran motivo para un estudio con potencia adecuada en ese subgrupo⁴. El fármaco fue bien tolerado en ambas concentraciones⁴.

Un dato tranquilizador para el desarrollo tópico: aunque LL-37 se degrada con tripsina y con la elastasa de Pseudomonas aeruginosa, ex vivo, en líquido de úlceras venosas crónicas, se mostró bastante resistente a la proteólisis durante hasta 24 horas⁵.

El lado inflamatorio: psoriasis y rosácea

El mismo péptido que defiende puede perpetuar la inflamación. En psoriasis, LL-37 se une al ADN propio y lo convierte en un potente estímulo para las células dendríticas plasmocitoides, que producen interferón a través del receptor TLR9; los autores proponen que esta vía rompe la tolerancia al ADN propio⁶.

En la rosácea, las personas afectadas expresan niveles anormalmente altos de catelicidina en la piel facial, con formas procesadas distintas de las de la piel normal, asociadas a un aumento de la enzima tríptica del estrato córneo; en ratones, esos fragmentos reproducen la inflamación⁷. Para el clínico, la lección es directa: más LL-37 no siempre es mejor.

La presión de la resistencia antimicrobiana

El análisis del Global Burden of Disease estimó para 2021 4,71 millones de muertes asociadas a resistencia bacteriana, de las cuales 1,14 millones fueron atribuibles directamente a ella⁸. La proyección para 2050 es de 1,91 millones de muertes atribuibles y 8,22 millones asociadas, y se prevé que el sur de Asia y América Latina y el Caribe sean las superregiones con mayor tasa de mortalidad por resistencia en 2050⁸. Las muertes asociadas a resistencia a carbapenémicos pasaron de 619 000 en 1990 a 1,03 millones en 2021⁸.

Péptidos que ya están en la farmacia

La idea no es teórica. De los más de 3000 péptidos antimicrobianos de membrana descritos, la FDA ha aprobado tres para uso terapéutico: gramicidina, daptomicina y colistina⁹. La daptomicina, lipopéptido de último recurso contra grampositivos, forma un complejo con calcio y fosfatidilglicerol en la membrana bacteriana y la despolariza⁹. Las polimixinas, como la colistina, volvieron al uso como antibióticos de último recurso frente a gramnegativos multirresistentes¹⁰.

La vancomicina suele mencionarse junto a ellos, pero es un glucopéptido con otro mecanismo: se une a la región D-Ala-D-Ala del lípido II e interfiere con la maduración del peptidoglucano¹¹. Estos fármacos muestran el precio de la clase: en un metaanálisis de 48 estudios, la nefrotoxicidad agrupada de las polimixinas fue de 45 % (48 % con colistina y 38 % con polimixina B)¹⁰, y la gramicidina S quedó históricamente limitada al uso tópico por su toxicidad hemolítica¹².

Por qué tan pocos llegan: pexiganán y murepavadina

La pexiganán, análogo de la magainina, se probó en crema en úlceras de pie diabético con infección leve. En dos ensayos con 835 pacientes, la combinación de ambos estudios mostró resultados equivalentes a ofloxacino oral, con mejoría clínica de 85–90 %, aunque uno de los dos ensayos no demostró equivalencia; no surgió resistencia significativa a pexiganán¹³. Años después, los ensayos de fase 3 OneStep-1 y OneStep-2, con 389 pacientes, no demostraron superioridad frente al vehículo más cuidado estándar de la herida ni diferencia en el cierre de la úlcera¹⁴.

La murepavadina, peptidomimético dirigido contra Pseudomonas aeruginosa, llegó a fase 3 en neumonía nosocomial. En mayo de 2019 se detuvo temporalmente el reclutamiento porque el 56 % de los pacientes tratados en el estudio PRISM-MDR presentó alteración renal, cuando se esperaba 25–40 % según la literatura y el brazo comparador¹⁵.

Una revisión en Lancet Infectious Diseases resume el balance: los péptidos antimicrobianos tienen ventajas claras, como una aparición más lenta de resistencia, actividad contra biopelículas y modulación favorable de la respuesta del huésped, pero sus limitaciones estructurales y funcionales, junto con un entorno regulatorio más exigente, han frenado su traslado a la clínica¹⁶.