Ipamorelina: el secretagogo «selectivo» de GH, del laboratorio de Novo Nordisk al íleo posoperatorio

Un hallazgo inesperado en Novo Nordisk

A finales de los noventa, los péptidos liberadores de GH (GHRP) ya demostraban que la hipófisis podía estimularse por una vía distinta de la GHRH¹²; su historia, y la del receptor que llevó al descubrimiento de la grelina, se cuenta en GHRP y grelina. El problema era que los GHRP de primera generación también elevaban la ACTH y el cortisol. Un programa de química de Novo Nordisk, en Dinamarca, buscó una molécula más limpia y dio con la ipamorelina: un pentapéptido (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) obtenido al eliminar el dipéptido central Ala-Trp del GHRP-1¹. La ficha técnica del compuesto está en Ipamorelina.

En células hipofisarias de rata, la ipamorelina liberó GH con una potencia y eficacia similares a las del GHRP-6 (EC50 de 1,3 frente a 2,2 nmol/L). Los antagonistas confirmaron que actúa por el mismo receptor que los GHRP, hoy conocido como receptor de grelina (GHS-R1a)¹; su ligando natural, la grelina, se aisló del estómago en 1999¹³.

Qué significa «selectivo»

El dato que dio nombre a la molécula se obtuvo en cerdos conscientes. Ninguno de los secretagogos probados modificó la FSH, la LH, la prolactina ni la TSH. Pero el GHRP-6 y el GHRP-2 elevaron la ACTH y el cortisol, mientras que la ipamorelina no los elevó a niveles significativamente distintos de los observados con la GHRH. Los autores calificaron el hallazgo de sorprendente, y la ausencia de efecto se mantuvo a dosis más de 200 veces superiores a la ED50 para la liberación de GH¹.

Esa selectividad es la principal ventaja teórica de la ipamorelina frente a otros miembros de la clase: estimular el eje somatotropo sin activar a la vez el eje del estrés. Conviene precisar su alcance: es un resultado en animales, con la eficacia máxima de GH similar a la del GHRP-6 en cerdos (65 frente a 74 ng/mL)¹.

En humanos: un pulso de GH y una vida media corta

La farmacocinética humana se describió en un estudio de escalada de dosis con infusiones intravenosas de 15 minutos a cinco niveles (de 4,21 a 140,45 nmol/kg), con ocho hombres sanos por nivel. Los parámetros fueron proporcionales a la dosis, con una vida media terminal de 2 horas, un aclaramiento de 0,078 L/h/kg y un volumen de distribución de 0,22 L/kg². Cada administración produjo un único episodio de liberación de GH, con pico a las 0,67 horas y descenso exponencial hasta concentraciones despreciables, en todas las dosis. La variabilidad entre sujetos fue mayor en la respuesta de GH que en la farmacocinética². El patrón es pulsátil, no una elevación sostenida como la de los análogos de acción prolongada que se comparan en CJC-1295, ipamorelina y MK-677.

Hueso y composición corporal en el laboratorio

En ratas hembra adultas tratadas durante 15 días, la ipamorelina aumentó de forma dependiente de la dosis la velocidad de crecimiento óseo longitudinal de la tibia, de 42 a 52 µm/día (P < 0,0001), y el aumento de peso corporal; no modificó el IGF-I total ni los marcadores séricos de recambio óseo³. En un protocolo de investigación de 12 semanas con minibombas subcutáneas, la ipamorelina y el GHRP-6 aumentaron el contenido mineral óseo medido por DXA. El análisis detallado mostró que el aumento se debía a huesos de mayores dimensiones; la densidad mineral volumétrica no cambió y el contenido mineral corregido por peso corporal tampoco⁴. En ratas tratadas durante tres meses con un glucocorticoide, la administración simultánea de ipamorelina contrarrestó la pérdida de fuerza muscular y la caída de la formación ósea¹⁴.

La composición corporal ofrece un matiz poco citado. En ratones, la ipamorelina aumentó el peso de los depósitos de grasa en relación con el peso corporal, tanto en animales con GH intacta como en animales deficientes en GH; en los ratones con GH intacta, los secretagogos, a diferencia de la GH, aumentaron la leptina y la ingesta. Los autores concluyeron que los secretagogos aumentan la grasa corporal por mecanismos independientes de la GH, que podrían incluir una mayor alimentación⁵. Es decir, el efecto sobre el receptor de grelina no se reduce a la liberación de GH.

Por qué se probó en el íleo posoperatorio

El receptor de grelina no solo está en la hipófisis. Su estimulación tiene efectos procinéticos en el tracto gastrointestinal superior e inferior⁶, y esa fue la apuesta clínica: la ipamorelina se desarrolló, con patrocinio de Helsinn Therapeutics, para el íleo posoperatorio, una complicación frecuente tras la cirugía intestinal¹¹.

Los datos preclínicos eran alentadores. En ratas sometidas a laparotomía y manipulación intestinal, una dosis intravenosa de ipamorelina acortó el tiempo hasta la primera deposición, y la administración repetida aumentó la producción fecal, la ingesta y la ganancia de peso⁷. En el mismo modelo, la cirugía dejó el 78 % de la comida en el estómago de los animales control frente al 52 % con ipamorelina (44 % en animales no operados), y la molécula revirtió la pérdida de contractilidad del músculo gástrico por un mecanismo colinérgico mediado por el receptor de grelina⁸.

Qué midió el ensayo y por qué no bastó

El ensayo de fase 2 fue multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, en adultos sometidos a resección de intestino delgado o grueso, abierta o laparoscópica. Recibieron infusiones intravenosas de 0,03 mg/kg de ipamorelina o placebo dos veces al día, desde el primer día posoperatorio hasta el séptimo o el alta. El objetivo principal fue el tiempo desde la primera dosis hasta la tolerancia de una comida sólida estandarizada⁶.

Se incluyeron 117 pacientes, de los cuales 114 formaron las poblaciones de seguridad y de análisis. La mediana hasta la primera comida tolerada fue de 25,3 horas con ipamorelina y de 32,6 horas con placebo (p = 0,15): una diferencia de unas siete horas a favor del fármaco, pero sin significación estadística. No hubo diferencias significativas en los objetivos principal ni secundarios. Los eventos adversos fueron del 87,5 % con ipamorelina y del 94,8 % con placebo, y los autores concluyeron que el fármaco fue bien tolerado. Ellos mismos señalaron como limitación que el estudio era pequeño e incluyó pacientes con condiciones muy diversas⁶.

El resultado no fue exclusivo de la ipamorelina. La ulimorelina, otro agonista del receptor de grelina, se probó en dos ensayos de fase 3 con 332 y 330 pacientes tras resección intestinal, y tampoco superó al placebo en el objetivo principal ni en los secundarios⁹. El íleo posoperatorio resultó ser un objetivo difícil para toda la clase.

Dónde termina la evidencia

La ipamorelina no tiene ensayos publicados en humanos sobre composición corporal, recuperación muscular o envejecimiento; su desarrollo clínico se centró en el íleo, y los efectos sobre hueso y crecimiento son de ratas³⁴⁶. La selectividad sobre ACTH y cortisol se demostró en animales, no en ensayos humanos de dosis repetidas¹.

En septiembre de 2023, la FDA la incluyó en su lista de sustancias a granel que pueden presentar riesgos significativos de seguridad en la preparación magistral, en la categoría 2 de la política 503B. Señaló un posible riesgo de inmunogenicidad por agregación o impurezas, y la complejidad de caracterizar un péptido con aminoácidos no naturales. Escribió además: «A study published in literature identified serious adverse events including death when ipamorelin was administered intravenously for improving gastric motility» (en español: «Un estudio publicado en la literatura identificó eventos adversos graves, incluida la muerte, cuando se administró ipamorelina por vía intravenosa para mejorar la motilidad gástrica»), y que «FDA has not identified safety-related information regarding ipamorelin acetate via certain other injectable routes of administration» (en español: «La FDA no ha identificado información relacionada con la seguridad del acetato de ipamorelina por ciertas otras vías de administración inyectables»)¹⁰. La ficha de la FDA no identifica el estudio ni detalla la causa de esa muerte; el resumen publicado del ensayo de fase 2 informa menos eventos adversos con ipamorelina que con placebo⁶¹⁰. En el deporte, la ipamorelina figura por nombre entre los secretagogos de GH de la clase S2 de la Lista de Prohibiciones de la AMA vigente desde el 1 de enero de 2026¹⁵, y los laboratorios antidopaje ya describieron sus metabolitos en orina¹⁶.