GLP-1 y cáncer de tiroides: del ratón al registro nórdico

De dónde viene la advertencia

En roedores, los agonistas de GLP-1 activan las células C de la tiroides, elevan la calcitonina y producen proliferación. Pero las células C humanas y de mono expresan poco receptor de GLP-1, y 20 meses de liraglutida a más de 60 veces la exposición humana no se asociaron a hiperplasia en monos⁶. En humanos, mediciones seriadas de calcitonina en más de 5000 personas tratadas con liraglutida o control durante hasta 2 años no mostraron un aumento atribuible al fármaco¹¹. En ratones, el efecto no aparece sin el receptor de GLP-1 y no se asoció a activación de RET⁷. Aun así, los autores advirtieron que las consecuencias a largo plazo en la tiroides humana «remain unknown» (en español: «siguen siendo desconocidas»)⁶.

Por eso el prospecto de tirzepatida (revisado en agosto de 2026) mantiene el recuadro: «In rats, tirzepatide causes dose-dependent and treatment-duration-dependent thyroid C-cell tumors at clinically relevant exposures» (en español: «En ratas, la tirzepatida causa tumores de células C tiroideas dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento con exposiciones clínicamente relevantes»), y la contraindicación en antecedentes de carcinoma medular (MTC) o MEN2⁸. El prospecto de semaglutida para obesidad (revisado en junio de 2026) lleva la misma advertencia en recuadro sobre tumores de células C¹⁰.

La señal francesa

En 2023, un estudio de casos y controles en la base nacional francesa (2562 casos, 45 184 controles) asoció 1–3 años de uso de GLP-1 a cáncer de tiroides en general (HRa 1,58; IC 95 % 1,27–1,95) y carcinoma medular (HRa 1,78; 1,04–3,05)¹. La crítica principal fue el sesgo de detección: quien recibe un fármaco con advertencia tiroidea suele tener más ecografías y calcitonina. Tras ese estudio, el comité de farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (PRAC) concluyó en octubre de 2023 que la evidencia disponible «does not support a causal association» (en español: «no respalda una asociación causal») y no cambió la información de producto⁹. En EE. UU., una emulación de ensayo con 351 913 pacientes encontró más riesgo solo en el primer año (HR 1,85; 1,11–3,08), un patrón que los autores atribuyen posiblemente a una detección temprana mayor¹⁴.

Lo que encontraron los estudios grandes

• Escandinavia (BMJ 2024): 145 410 usuarios de GLP-1 frente a 291 667 de iDPP-4. HR 0,93 (0,66–1,31); incidencia 1,33 frente a 1,46 por 10 000 personas-año. Para MTC, HR 1,19 con un intervalo muy amplio (0,37–3,86)².
• Seis países (Thyroid 2025): 98 147 usuarios, HR combinado 0,81 (0,59–1,12), con una mediana de seguimiento de solo 1,8–3,0 años, «insufficient to rule out excess risk with long-term use» (en español: «insuficiente para descartar un exceso de riesgo con el uso a largo plazo»)³.
• Cohorte de 460 032 usuarios con diabetes tipo 2 (Diabetes Care 2025), desenlace tumores tiroideos: HR de 0,78 a 1,03 frente a iSGLT2, iDPP-4 y sulfonilureas; ninguno elevado⁴.
• Metaanálisis de 48 ensayos y 94 245 participantes (Ann Intern Med 2026): OR 1,37 (0,82–2,31), es decir, de 1 caso menos a 9 más por cada 10 000 tratados, con certeza moderada y resultados similares para semaglutida y tirzepatida⁵.

Lo que no se puede descartar

Los datos de 2024–2026 son tranquilizadores para el cáncer de tiroides en general: el riesgo absoluto, si existe, es de pocos casos por 10 000²⁵; en 89 646 usuarios de largo plazo (mediana de 4,5 años de seguimiento) tampoco hubo exceso¹⁵. No todos los metaanálisis coinciden: uno de 64 ensayos encontró OR 1,52 (1,01–2,29), con índice de fragilidad de 1 y un número necesario para dañar de 1349 a 5 años¹², y su actualización con 50 ensayos, OR 1,55 (1,05–2,27)¹³. Pero el carcinoma medular es raro, sus intervalos son amplios y el seguimiento sigue siendo corto para un tumor de crecimiento lento²³. La señal francesa es plausiblemente un sesgo de vigilancia, pero no está refutada¹.